编号：CYYJ043991
篇名： 3D打印磷酸钙陶瓷的力学强化和骨再生机制研究及大段骨缺损修复
作者： 张勃庆
关键词： 磷酸钙陶瓷; 大段骨缺损; 3D打印; 高通量筛选; 力学增强; 再生修复;
机构：四川大学
摘要： 大段骨缺损一直是临床关注的重点和难点,如何进行有效修复是尚未解决的难题。随着生物医学工程的发展,通过人工材料诱导病损的组织或器官再生已经成为可能,这为大段骨缺损修复提供了新的思路。磷酸钙生物活性陶瓷具有良好的骨传导性和骨诱导性,有望满足大段骨缺损再生修复对材料生物活性的要求,但是多孔磷酸钙陶瓷的力学性能不足,严重限制了应用范围。在此基础上,3D打印技术定制材料结构和生物功能将是实现个性化,精准化医疗重要的途径,其发展契合了骨修复体的设计需求。因此,我们基于生物活性磷酸钙陶瓷和3D打印技术,探索大段骨缺损的再生修复方案和机理。在研究中,围绕着磷酸钙陶瓷的3D打印制备、生物活性、力学增强、修复机理和最终应用展开探索,努力为不可逆性大段骨缺损修复开辟新的道路。 1)首先基于羟基磷灰石（HAP）,开发了数字光投影技术（DLP）制备个性化、大尺寸、高精度生物多孔陶瓷的成型方法,为大段骨缺损的再生修复体的制备打下了基础。在研究当中,探索了DLP制备陶瓷的规律和潜力,并调配了72 wt%高含量的打印浆料,实现了大尺寸坯体（>150 mm）的制备,同时将整体误差控制在150μm以内。此外,通过控制材料组分和烧结工艺实现了陶瓷表面微纳结构的精确调控。所制备的多孔羟基磷灰石陶瓷具有良好的生物相容性和生物活性,在体内外都能促进干细胞成骨基因表达,展现出了优异的骨诱导性。以上结果表明DLP制备的羟基磷灰石生物陶瓷有巨大的应用价值,可以开展下一步研究。 2)在此基础上,我们针对骨修复领域中两个核心指标“骨传导性”和“骨诱导性”设计了高通量骨再生测试芯片（BRTC）,用于研究大段骨缺损中材料的修复机理。骨再生测试芯片由两个测试模块组成,在应用当中外圈的测试单元和宿主骨接触,用于评价材料的“骨传导性”,内圈测试单元通过2 mm的间隙与外圈隔离,用于测试原位缺损当中的骨诱导现象。BRTC能在一次实验中同时筛选“骨传导性”和“骨诱导性”的关键材料学因素。在研究中,我们以“孔径”为例展示了BRTC的应用场景和潜力,并由此证实了原位骨诱导现象的存在,并发现在非骨部位400μm的孔径有最佳的骨诱导效果,但是在骨缺损中600μm的孔径更利于原位骨诱导性和骨修复。因此利于异位成骨的材料学参数并不适用于原位骨修复。这部分研究为后续大段骨缺损修复确立了理论基础:在不可逆性骨缺损修复当中,除充分调动宿主骨的爬行生长外,激发原位骨诱导将能加速整个修复过程。此外,BRTC的设计为高通量筛选骨修复关键材料学因素提供了研究思路和手段,有助于完善材料的骨修复机理和加速新材料的开发。 3)针对于多孔磷酸钙陶瓷力学性能的短板,我们将诱导晶须生长的成分（CaSO4）加入到打印浆料中并制备了陶瓷坯体,最后在烧结过程中诱导HAP晶粒定向生长成晶须结构,实现HAP多孔陶瓷的增强。在研究中探索了晶须的生长规律,实验结果表明,高于10 wt%的CaSO4能够有效促使晶须生长,通过延长低温保温时间（900°C）可调控晶须的尺寸。这种原位晶须结构能有效增加多孔HAP陶瓷的力学强度,将支架的抗压强度提升了5倍以上。有限元模拟结果显示,HAP晶须能够有效缓解陶瓷基体中微孔处的应力集中,减缓裂纹的形成,且裂纹一旦形成后,基体能通过晶须的穿晶断裂来消耗更多的能量。此外由于CaSO4的存在增加了陶瓷基体的Ca2+释放,并改善了HAP的降解性。生物表征结果显示,原位晶须增强陶瓷具有更好的生物活性,不仅能在体外促进干细胞成骨分化,并且在体内展现出了更好的骨诱导效果。综上,原位晶须陶瓷实现了力学强度和生物活性双优化,这为大段骨缺损的修复提供了材料基础。 4)最后我们整合前三章的研究进展,根据兔子股骨特点,设计了原位晶须增强的HAP个性化修复体,并植入到承重部位截断骨缺损中,综合评估HAP和原位晶须增强陶瓷对大段骨缺损的修复效果和临床应用价值。在研究中,模拟了个性化植入体的临床应用过程,通过有限元预测了材料植入后的风险。最终修复结果表明,原位晶须增强支架具有更好的力学强度,不仅能够维持骨骼系统的稳定性,并且能有效传导力学刺激,促进骨修复。在修复3个月后,评估了股骨截断处力学的恢复状况,HAP、10SN、20SH组可以恢复原有股骨34.7%、68.11%、71.35%的力学支撑。X-ray结果显示,HAP组断裂主要集中在材料处,而原位晶须增强材料组的断裂主要集中在宿主骨上,且支架在股骨被压断后,仍保持完整。H&E结果显示,20SH组有最好的修复效果,新生骨组织仅用3个月就贯穿了整个支架,实现截断骨两端的连接。大量HAP组支架则在骨头连接处被压碎,导致骨长入情况较差。最后我们认为在承力部位的骨修复当中,充足的力学强度对于活性修复材料的意义不仅在于能够维持自身结构的完整性,更能有效传导骨骼的力学刺激,引导骨生长。